miejsce praktykiO mniePublikacjeŻyciorysUlubione linkiKontakt do mnieGaleria obrazówTematyka
Poradnictwo w zakresie chorób wątroby i przewodu pokarmowego
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby

 

 
Wśród dużej liczby hepatopatii, w przebiegu których może dojść do rozwinięcia się groźnych powikłań ogólnoustrojowych o charakterze przewlekłych stanów zapalnych, marskości i w konsekwencji –  niewydolności wątroby w okresie schyłkowym choroby, znajdują się schorzenia o etiologicznie udowodnionym podłożu autoimmunologicznym. Wątroba, obok wielu funkcji metabolicznych, pełni również elementarną rolę układu immunologicznego. W tym zakresie mieści się  jej wpływ na optymalizację modulacji immunologicznej poprzez regulowanie mechanizmami tolerancji i nadreaktywności. Jest to proces na tyle złożony i szeroki, że trudno go opisać w niniejszej pracy. Nie może być jednak pominięty w rozważaniach nad etiopatogenezą chorób autoimmunologicznych. Tym bardziej, że w procesie tym odgrywają rolę czynniki zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodne, nabyte i wrodzone. Stąd próby wytłumaczenia autoagresji hipotezą „krzyżowej antygenizacji” czy mimikry antygenowej powstałej na tle osobniczej podatności immunologicznej cieszą się największym uznaniem[24]. Typowym przykładem uzasadniającym powstanie tej hipotezy jest homologia strukturalna antygenów HCV i struktur komórkowych hepatocytów (regiony E1, NS5 białek wirusa i cytochromu 2D6 retikulum endoplazmatycznego), w związku z czym HCV przypisuje się istotną rolę sprawczą w wywoływaniu automminologicznych zapaleń wątroby (tzw. AIH typ 2). Sam fakt wzbudzania przez wirusa HCV odpowiedzi immunologicznej zasadniczo nie różni się od typowego procesu odpowiedzi organizmu na obce antygeny, w którym duże znaczenie przypisuje się komórkom prezentującym, w szczególności dendrytycznym, które poprzez migracje do węzłów chłonnych kaskadowo aktywują inne mechanizmy immunologiczne. Jednak omówione podobieństwo struktur wirusa HCV lub HDV z antygenami endogennymi jest tak duże, że odpowiada za indukcję swoistych autoprzeciwciał (anty-LKM )[1]. Autoimmunologiczne choroby wątroby wciąż są obiektem kontrowersji, gdyż opinie ekspertów nie do końca zgadzają się co do kryteriów ich mianownictwa, klasyfikacji czy rozpoznawania. Postęp diagnostyczny, który dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat oraz większa dostępność standaryzowanych technik biologii molekularnej w znacznej mierze zatarł ostre granice między dotychczas częściej obserwowanymi „klasycznymi” postaciami takich zespołów chorobowych jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH), pierwotna marskość żółciowa (PBC), czy pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC). Kliniczne objawy autoimmunologicznych chorób wątroby nie są specyficzne, szczególnie w ich wczesnej fazie. Jednostki te są rozpoznawane na podstawie charakterystycznych wyników badań biochemicznych, immunologicznych, radiologicznych i histopatologicznych. Oczywiście wspomniane kryteria nie mają jednakowej czułości i swoistości, co zasadniczo przekłada się na pewne wątpliwości, a nawet-pomyłki diagnostyczne. Zatem problemy z nimi związane wynikać mogą z faktu, że niektóre cechy są powszechnie uznawane za patognomoniczne, mimo ich niskiej swoistości. Okazuje się na przykład, że przeciwciała AMA w niskich mianach są w około 20% wykrywane u pacjentów z AIH, a przeciwciała ANA w przypadku chorych na PBC [25].
Problemem szczególnym stały się przypadki postaci mieszanych, przejściowych i rozpoznawania tzw. zespołów nakładania (ang. the overlap syndrome). Aktualnie w piśmiennictwie funkcjonują następujące definicje omawianego zjawiska:
1.Gdy pacjent ujawnia dominujące cechy zasadniczo przypisywane określonej jednostce chorobowej, ale prezentuje też cechy odpowiadające innej, na przykład: świąd, laboratoryjne wykładniki cholestazy, histologiczne cechy PBC, a ponadto przeciwciała ANA i SMA w surowicy, lecz brak przeciwciał z grupy AMA (ang. THE CROSSOVER).
 2.Gdy u pacjenta występują cechy dwóch jednostek chorobowych bez znaczącej dominacji którejkolwiek z nich w tym samym czasie lub przejawią się z czasem na podłożu pierwotnej jednostki, na przykład: podwyższony poziom transaminaz i fosfatazy alkalicznej, obecne AMA i ANA, a zarazem cechy histopatologiczne zarówno zapalenia wątroby jak i uszkodzenia dróg żółciowych –prawdziwy zespół nakładania (ang. THE TRUE OVERLAP)[2]. Niektórzy autorzy skłaniają się jednak do bardziej ujednoliconego, a tym samym węższego pojęcia „zespołu nakładania”. Według nich do jego rozpoznania powinno się wykazać obecność 2-ch z 3-ech głównych kryteriów diagnostycznych przypisywanym różnym autoimmunologicznym chorobom wątroby jednocześnie obserwowanym u tego samego pacjenta [22].
 
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby w świetle najnowszych doniesień
Autoimmunologiczne zapalenia wątroby sensu stricto są schorzeniami rzadkimi. Szczególnie predysponowane są młode kobiety (60%) o genotypie HLA DR3, DR4, B8 (70%) [22], u których współwystępują schorzeniami o podobnej etiologii (choroba Graves-Basedowa, autoimmunologiczne choroby tkanki łącznej). W celu ujednolicenia kryteriów rozpoznawczych wprowadzono wielopunktowy protokół (tabela1), według którego definitywne AIH rozpoznaje się powyżej 15, a prawdopodobne-10-15 punktów przed leczeniem lub odpowiednio powyżej 17 i 12-17 punktów po leczeniu[11]. Ze względu na nieswoistość objawów podmiotowych eksperci nie wzięli ich pod uwagę. Konieczne jest również wykluczenie czynników etiologicznych prowadzących do rozwoju patologii o podobnym obrazie klinicznym (tabela 2). Należy jednak pamiętać, iż w około 10% przypadków są to objawy ostrej, a nawet piorunującej niewydolności wątroby. Najnowsze próby klasyfikacji uwzględniają 2 typy AIH, gdyż z obserwacji wynika, iż jest to najbardziej praktyczny sposób ich różnicowania (tabela 3).Znaczną część rozpoznawanych AIH stanowi typ I (80%) i dotyczy osoby wieku dorosłego, natomiast typ II-zwykle dzieci 2-14 roku życia[2]. Wyróżnienie 3 typów AIH (tabela 4), napotyka krytyczne opinie, według których typ III AIH to wariant serologiczny typu I AIH, gdyż zarówno obraz epidemiologiczny i kliniczny są w tych przypadkach bardzo zbliżone, a współwystępowanie przeciwciał ANA, SMA i SLA zostało w wielu obserwacjach wzajemnie potwierdzone[20].W związku z tym odchodzi się od wyodrębnienia III typu AIH i tym samym rozpoznawania zespołu nakładania AIH I/III. Niemniej jednak w około 20% przypadków AIH jedyną wykrywaną grupą autoprzeciwciał jest SLA[25]. Oddzielnym zagadnieniem jest natomiast kryptogenna choroba wątroby (KCW), będąca swoistym zbiorem wszystkich hepatopatii o nieokreślonych jednoznacznie czynnikach sprawczych. Ze względu na podobieństwo obrazu klinicznego, wykazanie w pewnych przypadkach cech histopatologicznych typowych dla AIH, obecność przeciwciał ANA i SMA oraz dobrą odpowiedź po leczeniu steroidami i azathiopryną dawniej wyodrębniano KCW jako typ IV AIH. Paradoksalnie, niektórzy autorzy skłaniają się do wyróżniania KCW jako ANA-negatywnego wariantu AIH I [2].Okazuje się jednak, iż KCW jest schorzeniem na tyle niejednorodnym, że nie spełnia kryteriów rozpoznawczych w wielu przypadkach i tym samym nie może być porównywana z innymi AIH. Ponadto, z czasem pojęcie KCW znacznie się rozszerzyło i obecnie obejmuje również postaci bez cech przypominających AIH. Nie wyklucza to jednak zdecydowanie udziału mechanizmów autoimmunologicznych w rozwoju określonych postaci KCW.
 
Pierwotna marskość żółciowa a zespoły nakładania
Pierwotna marskość żółciowa jest to nieropne ziarninujące zapalenie dróg żółciowych. Chorują głównie kobiety (90%) o układzie HLA DR8 (20-30%), u których współistnieją również inne choroby autoimmunologiczne (zespół Sjögrena, zapalenie tarczycy). W przeciwieństwie do PSC oraz AIH choroba nie występuje u dzieci [25].
Klasycznie pierwotna marskość żółciowa wyróżnia się wystąpieniem klinicznych cech cholestazy, typowego obrazu histologicznego (limfocytarne nacieki dróg żółciowych i przestrzeni wrotnych) oraz znamiennego miana przeciwciał antymitochondrialnych. W związku z tym do wysoce prawdopodobnego jej rozpoznania wystarczy spełnienie 2 z 3 głównych kryteriów: odpowiednio wysoki poziom enzymów wydzielniczych (fosfataza alkaliczna>1,5x norma, GGTP>3x norma), wykazanie nacieków zapalnych w badaniu bioptycznym oraz znamienne miano przeciwciał (głównie antyM2>1/80) [7]. Jednocześnie należy wykluczyć inne jednostki chorobowe o podobnym obrazie klinicznym pamiętając, że histopatologiczne wykładniki PBC cechują się niską czułością i swoistością, a ziarninujące zapalenie dróg żółciowych obserwowane jest też w innych jednostkach (tabela 6) [25]. Przeciwciała antymitochondralne, głównie M2, utożsamia się typowo z PBC. Nie bez znaczenia wydaje się w związku z tym rodzaj użytych metod serologicznych. Należy jednak pamiętać, iż o ile czułość ich miana rozpoznawczego wynosi około 95%, a swoistość-97%, nie są one dla PBC patognomoniczne [5]. Ponadto, nawet po zastosowaniu czulszej od immunofluorescencji techniki Western-blott lub ELISA w ok. 5% przypadków nie stwierdza się tych przeciwciał - tzw. seronegatywne PBC.Pojęcie „seronegatywności” nie jest do końca właściwe, gdyż w 80-90% stwierdza się przeciwciała ANA i SMA, typowe z kolei dla AIH. Stąd taką postać PBC określa się szerszym mianem autoimmunologicznego zapalenia dróg żółciowych (autoimmune cholangitis). Jak się jednak przypuszcza takie rozgraniczenie nie rzutuje znacząco na naturalny przebieg choroby ani na leczenie seronegatywnych PBC pacjentów, a rokowanie w obu grupach jest takie samo [28,4] . Z tego też względu seronegatywne PBC raczej tylko nozologicznie powinno przynależeć do zespołów nakładania.
            Początkowo opisywano także przypadki PBC z obecnością typowego wzoru przeciwciał, jednak bez cech cholestazy (fosfataza alkaliczna i GGTP w zakresie norm referencyjnych, niezmienione drogi żółciowe w badaniu histopatologicznym) - tzw. cholestazo-negatywne PBC[19]. Wieloletnie badania prospektywne ujawniły jednak, iż nie były to nowe warianty PBC, jak wcześniej uważano, a co najwyżej - jej wolno przebiegające postaci, gdyż po średnio 18 latach obserwacji dochodziło do rozwinięcia klasycznej PBC[16]. Nie poznano jednak ostatecznie etiopatogenezy takich wariantów. Być może duże znaczenie miał wpływ cech osobniczych innych niż te, które dotychczas określono (np.HLA DR8).
            Pierwsze doniesienia o istnieniu zespołu nakładania PBC/AIH pojawiły się w piśmiennictwie w 1970 roku [6]. Od tego czasu nastąpił ogromny postęp w rozwoju metod wykrywających autoprzeciwciała, leczeniu i diagnozowaniu innych chorób wątroby , jak na przykład tych powstałych na tle wirusowym. Jak się ocenia, zespół nakładania PBC/AIH jest rzadki (8 – 20% wszystkich przypadków izolowanych PBC i AIH) [22]. Ponadto nadal nie funkcjonuje pozbawiona wszelkich wątpliwości jego definicja, co znacznie utrudnia ustalenie wytycznych postępowania w takich przypadkach. Zasadniczo pod pojęciem zespołu nakładania PBC/AIH rozumie się wystąpienie cech PBC i AIH najczęściej jednocześnie od początku lub rzadziej cech jednej choroby na podłożu innej – pierwotnej jednostki chorobowej. Tak więc zespół PBC/AIH może się zamanifestować w postaci pierwotnej marskości żółciowej, autoimmunologicznego zapalenia wątroby lub cech obu tych schorzeń jednocześnie[22]. Do wysoce prawdopodobnego rozpoznania zespołu nakładania PBC/AIH konieczne jest spełnienie 2-ch z 3-ch kryteriów każdej z chorób.                                                                                                                    Dla PBC: 1) PA (fosfataza alkaliczna) w surowicy >2 N (norma) lub GGTP w surowicy >5 N
                2) AMA, miano w surowicy >1/80
                3) w bioptacie interface hepatitis i/lub limfoplazmatyczne nacieki dróg           
                      żółciowych.
Dla AIH: 1) AlAT w surowicy >5 N
2)      SMA, miano w surowicy >1/80 lub IgG w surowicy >2 N
3)                                                      3)   w bioptacie: martwica kęsowa okołowrotna lub okołoprzegrodowa
Jasno sprecyzowane kryteria rozpoznawania zespołu PBC/AIH powinny prowadzić do wyeliminowania pomyłek diagnostycznych w postaci błędnych określeń, a przez to- do precyzyjnego klasyfikowania pacjentów. Jednak według tych kryteriów nie mogą znaleźć się w tej grupie obrazy chorobowe AMA-negative PBC, autoimmune cholangitis, które są raczej wariantami PBC, ale również postać typowej PBC ze współistnieniem pojedynczej cechy innej choroby, na przykład: niskie miano SMA w PBC, niskie miano AMA lub nieprawidłowy obraz nabłonka dróg żółciowych w typowym AIH [6].Co ciekawe, Lohse i wsp. po analizie obrazów klinicznych-wcześniej zakwalifikowanych jako zespoły PBC/AIH – sugerują, iż przypadki z dominującymi cechami PBC prawdopodobnie ze względu na osobniczą podatność (typowy dla AIH układ HLA) rozwijają nietypowy obraz PBC (tj. z elementami AIH).Jest to jednak wciąż PBC, a nie- zespół nakładania. Dlatego taką postać PBC powinno się określać jako PBC z zapaleniem wątroby (ang. PBC, hepatitic form)[15].
Eksperci zgodnie przyznają, że nieznana jest dotąd optymalna terapia zespołu nakładania. Okazuje się, że ani leczenie kwasem ursodezoksycholowym (UDCA), rekomendowane u pacjentów z PBC, ani postępowanie immunosupresyjne, właściwe dla pacjentów z AIH nie przyniosło w badaniach znaczącej poprawy. Dopiero wprowadzenie terapii kombinowanej: UDCA 13-15 mg/kg/d oraz prednizolon w dawce początkowej 0,5 mg/kg/d i ewentualnie azathiopryna 50-100 mg/d (czas trwania terapii 5-60 miesięcy, średnio 18 miesięcy) spowodowała wycofanie się objawów klinicznych we wszystkich przypadkach, poprawę lub normalizację enzymów wątrobowych. Wyniki badań Chazouilleres i wsp. dowodzą, że takiej terapii nie można uznać za optymalną, gdyż w dwóch przypadkach podanie samego UDCA znormalizowało kliniczne i biochemiczne parametry stanu pacjentów, a w dwóch kolejnych przypadkach konieczne było odstawienie kortykosteroidów ze względu na progresję zmian włóknienia i marskości wątroby. Wobec powyższego autorzy polecają rozpoczęcie terapii podaniem prednizolonu 0,5 mg/kg/d przez 2 tygodnie, aż do widocznego spadku miana IgG w surowicy, następnie wprowadzenie UDCA 13-15 mg/kg/d i stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu, aż do odstawienia [6]. Z kolei badania Joshi i wsp. porównujące skuteczność UDCA u pacjentów PBC/AIH oraz z izolowanym PBC po 2 latach obserwacji nie wykazały istotnej różnicy w badaniach laboratoryjnych ani przeżywalności w obu grupach[12].
 
Stwardniejące zapalenie dróg żółciowych a zespoły nakładnia
Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC) jest przewlekłym zespołem cholestatycznym o nie do końca ustalonej etiologii, charakteryzującym się postępującym obliterującym zwłóknieniem drzewa żółciowego. Choroba dotyczy głównie młodych mężczyzn o fenotypie HLA B8, DRB1, DR3, DR4 [6]. Ponad dwie trzecie pacjentów przejawia równocześnie cechy nieswoistych stanów zapalnych jelit. Większość z tych przypadków (powyżej 50%) to wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rzadziej (ok.10% )- choroba Leśniowskiego – Crohn’a (kliniczne manifestacje choroby przedstawia tabela 7)[23].             Główne kryteria rozpoznawcze klasycznego PSC, podobnie jak w przypadku PBC, sprowadzają się do ujawnienia histologicznych i laboratoryjnych cech cholestazy (kazuistycznie fosfataza alkaliczna w surowicy mieści się w zakresie norm). Jednak, o ile w przypadku PBC, oprócz całości obrazu klinicznego, osiowym kryterium rozpoznawczym jest wynik badania bioptycznego, w przypadku klasycznego PSC - nie wnosi on istotnie różnicującej informacji[13].Najczęściej uwidacznia się zmiany zwłóknieniowo-obliterujące dróg żółciowych, które typowo stwierdzane są w zaledwie 30% przypadków, a w 5-10% obraz bioptyczny- ze względu na ogniskowy ich charakter- jest prawidłowy[23]. Największe znaczenie ma zastosowanie badań obrazowych, gdyż ich wynik cechuje się wyższą swoistością, niż ma to miejsce w przypadku badań histopatologicznych. Uwidacznia się w ten sposób lokalizację anomalii na poziomie wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych o dużej średnicy w postaci zlokalizowanych lub wieloogniskowych zwężeń i uchyłkopodobnych zmian, a nawet odcinkowych ektazji [23]. Dobrze znane są jednak przypadki PSC (nawet do 20%), których cholangiogramy są prawidłowe, a procesy patologiczne dotyczą tylko drobnych dróg żółciowych (small-duct PSC, pericholangitis). Ponadto, uwidacznia się typowe laboratoryjne cechy cholestazy, zmiany w badaniu histopatologicznym i współistnienie choroby zapalnej jelit. U części tych pacjentów obserwuje się progresję zmian dotyczących przewodów o większej średnicy, jednak u pozostałych może dojść do rozwoju zaawansowanej cholestazy na podłożu patologii wyłącznie drobnych dróg żółciowych[4,23]. Jednak obecne obserwacje są zbyt krótkie i obejmują zbyt mało przypadków aby definitywnie określić naturalną historię small-duct PSC. Rozpoznawcze kryterium serologiczne jest natomiast dużo słabsze niż w przypadku PBC. Najczęściej opisywane przeciwciała cytoplazmatyczne pANCA skorelowane z PSC stwierdzane są w 26-85% przypadków i cechują się niską swoistością, ANA – 6-35%, SMA – 11% [9,23].
Opisywane postaci zespołów nakładania AIH i PSC są rzadsze niż w przypadku PBC. Z tego też powodu nie ma zgodnych opinii na temat ich rozpoznawania . Dominującą grupą chorych, u których opisywano postać AIH/PSC są osoby młode (druga i trzecia dekada życia) płci męskiej[3,9,17].Część takich pacjentów -ze względu na odpowiedni obraz histologiczny, znamienne miano przeciwciał ANA i SMA, hipergammaglobulinemię z podwyższonym poziomem stężenia IgG oraz brak dowodów intoksykacji czy infekcji- a priori ma rozpoznawane AIH, gdyż według zmodyfikowanego protokołu rozpoznawania AIH mieści się punktowo co najmniej w zakresie prawdopodobnego AIH [13]. Klinicznie jednak zaznaczają się u nich cechy cholestazy, a bioptaty wątroby nie wykazują wyłącznie typowych cech AIH jak okołowrotne nacieki limfocytarne, matrwica kęsowa i przęsłowa. Obrazu dopełnia tylko częściowa odpowiedź na leczenie immunosupresyjne, określana w tym przypadku nawet „opornością na immunosupresanty”. W wyniku terapii dochodzi zatem do normalizacji głównie parametrów serologicznych, natomiast wskaźniki cholestazy częściowo ulegają obniżeniu, ale nie do wartości norm referencyjnych[9].Wykonane badanie histopatologiczne wykazuje cechy włóknienia głównie w zakresie dróg żółciowych. Zatem leczenie immunosupresyjne tłumi komponentę AIH i dominujący staje się obraz PSC - dobrze odpowiadający na leczenie UDCA. Niektórzy pacjenci jednak od początku prezentują cechy postaci mieszanej patologii wątroby. Najczęściej opisywane są serologiczne cechy AIH i PSC, biochemiczne wykładniki cholestazy, współwystępowanie choroby zapalnej jelit czy typowy dla PSC obraz w ERCP. W celu obiektywizacji całości obrazu posłużyć się można zmodyfikowanym protokołem do rozpoznawania AIH (tabela 1), oceniającym w jakim stopniu (wykluczenie, prawdopodobnie czy zdecydowanie) obecne jest nałożenie cech AIH na PSC. W oparciu o ten system Kaya i wsp. ocenili, że zespół nakładania PSC/AIH jest rzadki, przy czym diagnostycznie prawdopodobny i definitywny odpowiednio u 1% i 6% osób obserwowanej populacji [13]. Mimo braku jasno wytyczonych zaleceń dotyczących postępowania w takich przypadkach uważa się, że rutynowe zastosowanie UDCA w dużych dawkach powinno być kojarzone z leczeniem immunosupresyjnym (steroidy, azathiopryna), co przekłada się zasadniczo na dotychczasowe obserwacje [14,23].
                                                                                                                       
DYSKUSJA
Niniejsza praca jest przeglądem najczęściej opisywanych zespołów nakładania między autoimmunologicznymi zespołami chorobowymi wątroby. Powinno się jednak pamiętać, iż duże trudności diagnostyczne mogą pojawić się również przy współistnieniu u osób z chorobami wątroby typowych schorzeń układowych, jak toczeń rumieniowaty czy reumatoidalne zapalenie stawów. Dodatkowo, z całą stanowczością należy podkreślić różnice między pojęciem zespołu nakładania od typowego współwystępowania. Problemem diagnostycznym są również przypadki, u których poza cechami choroby autoimmunologicznej wątroby stwierdza się także dowody innej patologii tego narządu jak intoksykacja czy zapalenie wirusowe. Jak dotychczas, tego typu przypadki obserwowane są rzadko, a rozważania nad ich przebiegiem mają czysto teoretyczny charakter. Warto jednak zwrócić uwagę na możliwość ich napotkania w praktyce klinicznej i duże znaczenie całościowej oceny obrazu klinicznego w powiązaniu z danymi wywiadu zebranego od pacjenta. Kazuistycznie wskazuje się również na istnienie zespołów nakładania PBC/PSC.W tych przypadkach, szczególnie postaci zaawansowanych z towarzyszącym brakiem dróg żółciowych (ductopenia), są duże trudności z rozróżnieniem PBS i PSC, zwłaszcza że histologiczne i immunologiczne kryteria nie są dla nich istotnie różnicujące[25]. Tak więc zespół nakładania tych chorób może istnieć, ale jest trudny do zdefiniowania i wyjątkowo rzadko prezentowany w literaturze.
 Jak wynika z opisanych obserwacji zespoły nakładania między autoimmunologicznymi chorobami wątroby są dość rzadkie. Przy dobrze zdiagnozowanej zasadniczej jednostce chorobowej jaką jest AIH, nie stanowią one istotnego problemu klinicznego o ile w odpowiednim czasie dojdzie do zastosowania właściwego postępowania . Zwykle po zastosowaniu immunosupresji dochodzi tylko do częściowej odpowiedzi terapeutycznej , przejawiającej się utrzymaniem wysokich wartości enzymów wątrobowych, wykładników cholestazy. Taki przebieg choroby powinien nasuwać podejrzenie nakładania się patologii cholestatycznej na wcześniej rozpoznane AIH. Zastosowanie kwasu ursodezoksycholowego (UDCA) w znacznym stopniu pozwala na stłumienie cech cholestazy- przynajmniej w sensie poprawy wyników badań laboratoryjnych- w takich przypadkach. Ponadto jest lekiem stosunkowo nietoksycznym, dobrze tolerowanym i szeroko dostępnym. Jego skuteczność w leczeniu różnych chorób cholestatycznych została wielokrotnie potwierdzona, w mniejszym jednak stopniu dla PBC[8,10]. Jak się przypuszcza UDCA bezpośrednio stymuluje sekrecję i przepływ żółci w drogach żółciowych, ochrania te struktury przed toksycznym wpływem hydrofobowych kwasów żółciowych, a także wywołanej przez nie apoptozie hepatocytów[21]. Zatem zaznacza się tu nie tylko antycholestatyczna rola UDCA , ale również jego wpływ ochronny na komórki wątroby. Z drugiej jednak strony zespół nakładaniamoże stanowić istotną i niewystarczająco rozpoznawaną przyczynę oporności pierwotnie rozpoznawanych PBC lub PSC na terapię UDCA. W związku z tym kombinowana terapia UDCA/kortykosteroid jest rekomendowana jako aktualnie najlepsza jeśli chodzi o uzyskanie optymalnej odpowiedzi klinicznej i biochemicznej. Konieczne jest jednak zakończenie wieloośrodkowych badań randomizowanych do ustalenia ostatecznych standardów postępowania, co w związku z wciąż niejednoznacznie określonym mianownictwem tych zespołów, nie będzie zadaniem łatwym.
Celem autorów niniejszej pracy było zwrócenie uwagi czytelnika na istnienie wielu kontrowersji diagnostyczno-terapeutycznych podczas coraz lepiej poznawanych jednostek chorobowych z zakresu hepatologii klinicznej oraz przybliżenie problemów związanych z ich mianownictwem, etiologią i implikacjami klinicznymi. Odrębnym zagadnieniem, świadomie przez autorów nieomawianym szerzej w tym artykule, są schorzenia z kręgu hepatologii zakaźnej, jak przewlekłe zapalenia wątroby na tle wirusa HCV czy HBV. Częściowo poznana autoimmunogenna rola tych wirusów i wywoływanie autoimmunologicznych zapaleń  różnych narządów ( skóra, nerki, tarczyca, ślinianki, stawy) jako ich pozawątrobowej manifestacji (ocenianych odpowiednio na ok. 30% w przypadku HCV i 5-10% dla HBV wszystkich zakażonych przypadków), jest doskonałym przykładem dalszych dylematów terapeutycznych w kontekście szerzej rozumianych zespołów „overlap”. Zamierzeniem autorów było jednak przybliżenie zagadnień związanych z klasycznie rozumianymi zespołami nakładania, których problematyka jest coraz częściej poruszana głównie za sprawą nowoczesnych metod diagnostycznych. W związku z tym mamy nadzieję, iż czytelnik będąc świadomym wpływu czynników zakaźnych na wzbudzanie schorzeń autoimmunologicznych, po lekturze tego artykułu będzie miał również pełny obraz zmian o etiologii, wywodzącej się ściśle spoza kręgu hepatologii zakaźnej.    
PIŚMIENNICTWO:
1.Bianchi FB, Zauli D , Lenzi M et al:” Autoimmune responses in hepatitis C and D.” Immunology nad liver- Falk symposium 114, 2000 pp.285-295
2.Braden G :”Autoimmune hepatitis and overlap syndromes”.Clinical Gastroenterology: Highlights of the American Gastroenterological Association 2000 Spring Postgraduate course-Part II.Medscape
3,Buuren HR, Hoogstraten HJ, Terkivatan T et al.:“High prevalance of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis”. J Hepatol 2000; 33:543-548
4.Chazouilleres O:” The variant forms of cholestatic diseases involving small bile ducts in adults”. J Hepatol 2000; 32 (Suppl.2):16-18
5.Chazouilleres O.:”Maladies cholestatiques autoimmunes”.19e Journées Nationales de Formation Continue en Hépato-gastro-entérologie, Paris-Mars 24-25. 2001
6.Chazouilleres O et al.: „Primary biliary-autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy”. Hepatology 1998; 28(2): 296-301
7.Degott C, Zafrani ES, Callard P et al:”Histopathological study of primary bilairy cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression.” Hepatology 1999;20:1007-1012
8,Gluud C, Christensen E.:” Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis “.Cochrane Review ( TheCochrane Library),Issue 2 ,2002. Oxford: Update Software
9,Gohlke F, Lohse A, Dienes H et al.: „Evidence for an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis“. J Hepatol 1996; 24:699-705
10,Goulis J, Gioacchino L, Burroughs A :”Randomised controlled trials of ursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis.” Lancet 1999; 354:1053-1060
11.Interanational Autoimmune Hepatitis Group Members:” International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis”. J Hepatol 1999; 31:929-938
12.Joshi S, Cauch-Dudek K, Wanless I et al:”Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis : response to therapy with ursodeoxycholic acid.” Hepatology 2002; 35(2):409-413
13.Kaya M, Angulo P, Lindor KD :” Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: an evaluation of a modified scoring system”.J Hepatol 2000; 33:537-542
14.Lindor KD et al.:”Ursodiol for primary sclerosing cholangitis”. N Engl J Med 1997; 336:691-695
15.Lohse AW, Meyer KH, Franz B et al:”Characterization of the Overlap Syndrome of Primary Biliary Cirrhosis and Autoimmune Hepatitis for it being a hepatitic form of PBC in genatically susceptible individuals.”Hepatology 1999; 29:1078-1084
16.Metcalf JV, Mitchinson HC, Palmer JM et al.:” Natural history of early primary biliary cirrhosis”. Lancet1996; 348 : 1399-1402.
17,Mieli-Vergani G:” Autoimmune sclerosing cholangitis”. J Hepatol 2000; 32 (Suppl 2):7-8
18.Michieletti P, Wanless IR, Katz A et al:”Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis”. Gut 1994; 35:260-265
19.Mitchinson HC, Bassendine MF, Hendrick A et la.:” Positive antimitochondrial antibody but normal alkaline phosphatase : is this primary biliary cirrhosis?” Hepatology 1986; 6 : 1279-84
20.Obermayer P, Strassburg P, Manns M:”Autoimmune hepatitis”. J Hepatol 2000; 32 (Suppl 1):181-197
21.Paumgartner G and Beuers :“Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited”. Hepatology 2002;36:525-531
22.Poupon R: ” Les overlap syndromes”. La Presse Medicale 2001; 30(1): 25-26
23,Poupon R, Chazouillieres O, Poupon RE:”Chronic cholestatic diseases”. J Hepatol 2000; 32 (Suppl 1): 129-140
24.Wedemeyer H, Manns M :”Autoimmune liver disease:genes, cells and therapy”. Biennial Meeting of the International Association for the Study of the Liver (IASL) Madrid, Spain; April 15-16, 2002 and the 37th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL) Madrid, Spain; April 18-21, 2002. Conference Report:Medscape Gastroenterology eJournal 4(3), 2002. © 2002 Medscape Portals, Inc
25.Woodward J, Neubarger J: ”Autoimmune Overlap Syndromes”. Hepatology 2001; 33(4): 994-1002
 
.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
PUNKTY
Płeć żeńska
+2
Wskaźnik PA/ASPAT:
 <1,5
 1,5-3,0
 >3,0
 
+2
 0
- 2
Poziom globulin/IgG powyżej normy:
 
 >2,0
+3
 1,0-1,5
+2
 <1,0
+1
ANA, SMA, LKM-1:
 
 >1:80
+3
 1:80
+2
 1:40
+1
 <1:40
 0
Nadużywanie leków :
 obecne
 nieobecne
Średnie spożycie alkoholu:
 <25g/d
 >60g/d
Obraz histopatologiczny:
 interface hepatitis 
 nacieki limfocytarne
 rozetowanie
 żaden z powyższych
 uszkodzenia dróg żółciowych
 inne zaburzenia
Inne choroby autoimmunologiczne
AMA obecne
Markery WZW:
 obecne
 nieobecne
 
 
- 4
+1
 
+2
- 2
 
+3
+1
+1
- 5
- 3
- 3
+2
- 4
 
- 3
+3

 
TABELA 1: Zmodyfikowany protokół Międzynarodowej Grupy Ekspertów do rozpoznawania AIH (1999), skróty: PA-fosfataza alkaliczna, AspAt-aminotransferaza asparaginowa, ANA-przeciwciała przeciwjądrowe, SMA-przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, LKM-1-przeciwciała przeciwmikrosomalne wątrobowo-nerkowe, AMA-przeciwciała przeciwmitochondrialne, WZW-wirusowe zapalenie wątroby
 
TABLE1: Modified AIH diagnose criteria (1999), abbrev.: PA-alkaline phosphatase, AspAt- asparagine aminotransferase, ANA- antinuclear antibodies, SMA- smooth muscle antibodies, LKM1-liver kidney microsome antibodies, AMA- antimitochondrial antibodies, WZW- viral hepatitis
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Różnicowanie AIH
Zakażenie wirusami hepatotropowymi
Toksyczne uszkodzenie wątroby
Kryptogenna choroba wątroby
Stłuszczenie wątroby o różnej etiologii (w tym NASH)
Metaboliczne choroby wątroby
Sarkoidoza
Choroby układowe o manifestacji wątrobowej
Inne autoimmunologiczne choroby wątroby (PBC, PSC)

TABELA 2:Różnicowanie obrazu klinicznego AIH
TABLE2: AIH differential diagnosis
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
AIH I
AIH II
wiek
Dorośli
dzieci
genotyp
HLA A1,B8,DR3,DR4
HLA DR3, HLADQ2
Obecne p-ciała
ANA, SMA, ANCA, SLA/LP
LKM, LC ,(antyHCV)
Cechy cholestazy
słabsze
mocniejsze
Rokowanie po leczeniu
Lepsze
Gorsze

TABELA 3: porównanie klinicznych typów AIH
TABLE3: AIH-type comparison
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

AIH typ I
ANA, SMA, ANCA
AIH typ II (II a i II b)
LKM-1, LKM-3 ,LC-1, (anty-HCV)
AIH typ III
SLA, LP (ANA, SMA)

TABELA 4: serologiczne typy AIH, skróty:ANA-anti-nuclear antibodies, SMA-smooth muscle antibodies, LKM-anti-liver-kidney microsome autoantibodies, SLA-anti-soluble liver antigen antibodies, LP-liver-pancreas autoantibodies, LC-liver cytosolic protein antibodies
 
TABLE4: serologic types of AIH, abbrev.: ANA-anti-nuclear antibodies, SMA-smooth muscle antibodies, LKM-anti-liver-kidney microsome autoantibodies, SLA-anti-soluble liver antigen antibodies, LP-liver-pancreas autoantibodies, LC-liver cytosolic protein antibodies
 
 
 
 
 
 

ANA
ssDNA, dsDNA, snRNP,tRNA,laminina A,C, histony
SMA
aktyna, tubulina,
pANCA
katepsyna 3, HMG, laktoferryna
cANCA
proteinaza 3, aktyna
AntyLKM1
CYP2D6
AntyLKM3
UGT1
AntyLC1
Cyklodeaminaza formiminotransferazy
SLA/LP
Białka o masie 52 i 48 kDa (wyizolowane z nadsączu wątrobowo-trzustkowego) o nieustalonej funkcji

TABELA 5:charakterystyka antygenowa autoprzeciwciał obecnych w autoimmunologicznych chorobach wątroby, skróty:ssDNA-single stranded DNA, dsDNA- double stranded DNA,HMG-high mobility group, CYP2D6-cytochrom P450 2D6, UGT1-1UDP-glukuronozylotransferaza,
 
 TABLE5: autointibodies and their antigenes in AIH, abbrev.: ssDNA-single stranded DNA, dsDNA- double stranded DNA,HMG-high mobility group, CYP2D6-cytochrom P450 2D6, UGT1-1UDP-glukuronozylotransferaza,
 
 
 
 

Różnicowanie PBC
Sarkoidoza
Ziarnica złośliwa
Uszkodzenie polekowe
Reakcja odrzutu przeszczepu wątroby
Przewlekłe WZW typu C
Polietiologiczna wtórna marskość wątroby

TABELA 6: Różnicowanie obrazu histopatologicznego PBC
TABLE6: differential diagnosis of PBC
 
 
 

Kliniczne manifestacje PSC
Ostre zapalenie dróg żółciowych
Wtórna marskość żółciowa
Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby
Marskość kryptogenna (głównie u dzieci i młodych dorosłych)
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (z podwyższonym poziomem PA w surowicy )
Postać asymptomatyczna

TABELA7. Różnicowanie obrazu klinicznego PSC
TABLE7: Differential diagnosis of PSC
 
 
 
 

artość


 
Badania endoskopowe w rozpoznawaniu chorób zakaźnych przewodu pokarmowego
Rak wątroby (Hepatoma)
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
choroba refluskowa przełyku
Choroba hemoroidalna
HBV
HCV
STŁUSZCZENIE WĄTROBY
MAŁOPŁYTWKOŚĆ INDUKOWANA HCV
miejsce praktykiO mniePublikacjeŻyciorysUlubione linkiKontakt do mnieGaleria obrazówTematyka
porady w zakresie chorób wątroby i innych chorób przewodu pokramowego